BILIRRUBINA

Metabolismo e Importância Clínica

Após aproximadamente 120 dias, os eritrócitos “envelhecem” devido ao esgotamento das enzimas celulares e, por serem células anucleadas, não ocorre renovação, diminuindo o estoque e o metabolismo de ATP. Em consequência, ocorrem alterações na membrana que fazem com que os eritrócitos sejam retidos e degradados pelos macrófagos no sistema retículo endotelial (baço, fígado e medula óssea).

Metabolismo da Bilirrubina

Com a degradação celular, o ferro retorna ao plasma e se liga à transferrina. A globina é degradada em seus aminoácidos componentes para posterior reutilização. A protoporfirina IX é clivada para formar biliverdina que, por sua vez, é reduzida a bilirrubina, um tetrapirrol insolúvel em água.

A bilirrubina, é um pigmento amarelo resultante da decomposição dos eritrócitos no organismo. A bilirrubina livre (não conjugada ou indireta) é insolúvel em água e, portanto, é transportada no sangue ligada à albumina até o fígado.

O complexo bilirrubina-proteína é, então, levado ao retículo endoplasmático, onde a enzima uridina-difosfato-glicuroniltransferase (UDPGT) catalisa a rápida conjugação da bilirrubina com o ácido UDP-glicurônico para produzir o monoglicuronídeo e o diglicuronídeo da bilirrubina (conjugada ou direta).

A bilirrubina conjugada é, então, excretada na bile e liberada no intestino delgado. No intestino, parte dela é convertida em urobilinogênio por ação de bactérias intestinais.

Uma fração do urobilinogênio é reabsorvida e recirculada pelo fígado (ciclo entero-hepático), enquanto a maior parte é oxidada a estercobilina e excretada nas fezes, conferindo-lhes a cor marrom. Uma pequena quantidade de urobilinogênio é excretada na urina como urobilina.

Metabolismo da bilirrubina

Importância Clínica

A bilirrubina, produto da degradação do heme, é um marcador clínico vital para a avaliação de diversas condições hepáticas e hematológicas. O metabolismo da bilirrubina envolve a transformação da bilirrubina não conjugada, que é lipossolúvel, em bilirrubina conjugada, que é hidrossolúvel, no fígado. A distinção entre bilirrubina direta e indireta é fundamental para o diagnóstico diferencial de icterícia, permitindo a identificação de causas pré-hepáticas, hepáticas e pós-hepáticas.

• Condições pré-hepáticas: Aumento da bilirrubina indireta pode ser observado em casos de hemólise, onde há uma produção excessiva de bilirrubina além da capacidade do fígado de conjugá-la.

• Condições hepáticas: Doenças como hepatites e cirroses podem comprometer a capacidade do fígado de conjugar bilirrubina, resultando em elevação de bilirrubina indireta e direta.

• Condições pós-hepáticas: Obstruções nos ductos biliares, por exemplo, devido a cálculos ou neoplasias, podem impedir a excreção de bilirrubina conjugada, resultando em icterícia obstrutiva.

Essa análise detalhada é essencial para a compreensão e tratamento adequado das disfunções associadas ao metabolismo da bilirrubina.

Avaliação da elevação das bilirrubinas

Níveis elevados de bilirrubina podem indicar hepatites, cirrose e outras condições hepáticas. A relação entre bilirrubina conjugada e não conjugada ajuda a diferenciar entre causas hepáticas e extra-hepáticas. A bilirrubina não conjugada, ao contrário dos glucuronídeos de bilirrubina (conjugada), pode acumular-se sistemicamente e depositar-se nos tecidos, dando origem à icterícia. A icterícia se torna visível quando as concentrações de bilirrubina no sangue ultrapassam 2,0 a 3,0 mg/dL. Isso acontece quando o equilíbrio entre a produção e a eliminação da bilirrubina é desestabilizado por um aumento na produção ou diminuição na excreção.

Hiperbilirrubinemia predominantemente não conjugada (indireta)

A icterícia pré-hepática resulta da presença excessiva de bilirrubina não conjugada no sangue circulante, provocando uma maior oferta ao hepatócito, que não consegue captá-la em velocidade compatível com sua produção, ocasionando icterícia. As principais causas incluem:

• Icterícia fisiológica do recém-nascido: Como há pouca ou nenhuma atividade da UDPGT no fígado do feto, a capacidade para a conjugação da bilirrubina é muito limitada. Portanto, a bilirrubina não conjugada é transferida através da placenta para a circulação materna, onde é processada pelo fígado da mãe. Crianças nascidas prematuramente atingem uma concentração média de bilirrubina no soro de 10 a 12 mg/dL entre 5 e 6 dias de vida.

• Icterícia hemolítica: Destruição excessiva de hemácias circulantes, que pode ser causada por exposição a produtos químicos, reações hemolíticas antígeno-anticorpo, tumores e medicamentos. Em neonatos, a icterícia hemolítica é provocada principalmente por excesso de hemólise, como na doença hemolítica causada por incompatibilidade ABO ou Rh, esferocitose hereditária e deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.

• Síndrome de Gilbert: Esta condição hereditária relativamente comum (afeta até 7% da população) caracteriza-se por uma redução de 20% a 50% da atividade da UDP-glicuroniltransferase ou por defeitos no transporte de membrana. Ela geralmente se manifesta durante a segunda ou terceira década de vida.

Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada (direta).

A icterícia indica um comprometimento na captação, no armazenamento ou na excreção da bilirrubina. Assim, tanto a bilirrubina conjugada quanto a não conjugada são retidas, aparecendo em variadas concentrações no soro. As principais causas incluem:

• Infecção: Hepatite viral (A-E), CMV, vírus Epstein-Barr, sepse.

• Inflamação sem infecção: Lesão hepatocelular tóxica, toxicidade por fármacos (ex. acetaminofeno), anestesia por halotano, hepatite alcoólica, sobrecarga de ferro (hemocromatose), sobrecarga de cobre (doença de Wilson), hepatite autoimune.

• Disfunção metabólica: Isquemia, fígado gorduroso agudo da gravidez, deficiência de α-1-antitripsina, pré-eclâmpsia, síndrome de Reye, nutrição parenteral total.

• Síndromes colestáticas hereditárias: Dubin-Johnson, Rotor, colestase recorrente benigna, icterícia intermitente da gravidez.

• Colestases intra-hepáticas: Cirrose biliar primária, doenças veno-oclusivas, colangite esclerosante, coledocolitíase, colangiopatia da AIDS, quimioterapia arterial hepática, estenoses pós-cirúrgicas, carcinoma dos ductos biliares, desordens dos ductos biliares, compressão extrínseca do ducto comum, tumores, pancreatite aguda.

• Obstrução extra-hepática: Atresia biliar, coledocolitíase, carcinoma dos ductos biliares, pancreatite, colangite esclerosante, compressão externa do ducto comum.

• Doença infiltrativa difusa: Doenças granulomatosas, sarcoidose, infecções micobacterianas disseminadas, linfoma, granulomatose de Wegener, amiloidose, tumores difusos.

• Colestase induzida por fármacos: Clorpromazina, clorpropamida, esteroides anabolizantes, eritromicina, anticoncepcionais orais.

O metabolismo da bilirrubina é um processo complexo e essencial para a eliminação dos produtos de degradação das hemácias. Alterações nesse processo podem resultar em condições clínicas significativas, desde icterícia até doenças hepáticas graves. A compreensão do metabolismo da bilirrubina e a monitorização de seus níveis são fundamentais para o diagnóstico e tratamento de diversas doenças. Assim, a bilirrubina serve não apenas como um marcador de função hepática, mas também como um indicador de distúrbios hematológicos e biliares, reforçando sua importância clínica no manejo da saúde. É importantíssimo atentar-se ao quadro clínico do paciente, que pode conter informações cruciais que justifiquem uma hiperbilirrubinemia.

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Referências

Motta, Valter T. (Valter Teixeira), 1943-. Bioquímica clínica para o laboratório: princípios e interpretações. 5. ed. Rio de Janeiro: MedBook, 2009.

MARTELLI, Anderson. Síntese e metabolismo da bilirrubina e fisiopatologia da hiperbilirrubinemia associados à Síndrome de Gilbert: revisão de literatura. Revista Médica de Minas Gerais, v. 22, n. 2, p. 216-220, 2012.